ГРИНГАРД (Greengard), Пол

род. 11 декабря 1925 г.

Нобелевская премия по физиологии и медицине, 2000 г.
совместно с Арвидом Карлссоном и Эриком Кэнделом

Американский биохимик Пол Грингард (Paul Greengard) родился в Нью-Йорке. Степень доктора философии получил в 1953 г. в Университете им. Дж. Хопкинса в Балтиморе, после чего проработал шесть лет в разных биохимических лабораториях в Лондоне и в Бетесде. Несколько лет возглавлял биохимические исследования в фармацевтической компании Гейги, а в 1968 г. продолжил карьеру университетского ученого, вначале в Йеле, а с 1983 г. и по сей день руководит лабораторией молекулярной и клеточной нейробиологии в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке.

Г. удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие механизма действия дофамина и ряда других медиаторов при синаптической передаче.

Действуя на рецептор клеточной мембраны, медиатор запускает реакции фосфорилирования особых «ключевых» белков. Измененные белки, в свою очередь, формируют в мембране ионные каналы, по которым и передаются сигналы. Различные ионные каналы клетки определяют ее ответы на воздействия.

В конце 60-х годов уже было известно, что дофамин, норадреналин и серотонин являются нейромедиаторами, однако механизм их действия оставался неясным. К началу 70-х годов выяснили, что дофамин, норадреналин и серотонин – медиаторы в центральной нервной системе, оказывающие необычное воздействие на клетки-мишени. В отличие от быстрых, наступающих за миллисекунды, эффектов классических аминокислотных медиаторов и ацетилхолина, действие катехоламинов нередко развивается за сотни миллисекунд или секунды и может длиться даже часами. Такой способ передачи сигналов между нейронами назвали «медленной синаптической передачей».

В 1979 г. Джон Эклс в соавторстве с двумя канадскими биохимиками, супругами Мак-Гир, опубликовал статью, в которой предложил называть эффекты классических быстрых медиаторов ионотропными, имея в виду, что они воздействуют на ионные каналы в синаптической мембране, а медленные эффекты – метаботропными, предполагая, что они требуют вовлечения метаболических процессов внутри постсинаптического нейрона. Как писали эти авторы в 1978 г., полная история катехоламинов не может быть рассказана, потому что наиболее важные открытия – расшифровка их эффектов на постсинаптические клетки – еще не сделаны.

Завесу неизвестности над этим вопросом приоткрыл Г. Он показал, что медленная синаптическая передача через метаботропные рецепторы вызывает внутри нервных клеток химическую реакцию, фосфорилирование, т.е. присоединение к белкам фосфатных групп с последующим изменением формы и функции этих белков. Г. с сотрудниками обнаружили, что связывание дофамина с рецепторами на клеточной мембране повышает в клетке содержание «вторичного посредника» – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это активирует фермент протеинкиназу А, которая способна фосфорилировать многие белки в нервной клетке. Среди фосфорилируемых белков находятся, в частности, мембранные белки различных ионных каналов, которые контролируют возбудимость нервной клетки и обеспечивают генерацию и передачу нервных импульсов нейроном. Поэтому дофамин и другие медиаторы, действующие через метаботропные рецепторы, способны модулировать посредством этого механизма возбудимость нервных клеток и их реакции на медиаторы, действующие через ионотропные рецепторы.

Г. установил, что стимуляция дофамином рецепторов клеточной мембраны является причиной поступления второго медиатора – цАМФ – в клетку. Она активирует протеинкиназу А, которая способна присоединять фосфатные молекулы к другим белкам в нейроне. Он установил, что процесс медленной синаптической передачи связан с химической реакцией фосфорилирования белка. Сначала нейромедиатор воздействует на рецептор, расположенный на поверхности клетки, что является пусковым механизмом каскада реакций, в результате которых «ключевые белки» регулируют различные функции нейрона. За счет присоединения фосфатной группы (фосфорилирование) или удаления ее (дефосфорилирование) изменяются форма и функции белка. Благодаря этим механизмам действия нейромедиаторы могут передавать сигнал от одного нейрона к другому. Открытие Г. помогло глубже понять механизм действия многих лекарственных препаратов, влияющих на фосфорилирование белков в нейронах.

Впоследствии Г. показал, что в клетках мозга протекают еще более сложные процессы. Медиаторы, подобные дофамину, действующие через метаботропные рецепторы, могут вызывать не только фосфорилирование, но и дефосфорилирование белков. При этом многие из их сложных эффектов внутри клетки опосредуются воздействием на регуляторный белок DARPP-32, который в свою очередь влияет на функции многих других белков в клетке. Эти работы Г. позволили также понять эффекты некоторых антипсихотропных препаратов, которые, как оказалось, специфически влияют на фосфорилирование белков в различных нервных клетках.

Таким образом, исследования Г. раскрыли окно в новый мир внутриклеточных эффектов медиаторов, осуществляющих медленную синаптическую передачу. Они продемонстрировали, что, помимо классических эффектов, реализующихся через ионотропные рецепторы и непосредственное изменение электрических мембранных потенциалов, многие нейромедиаторы (катехоламины, серотонин и некоторые нейропептиды) оказывают влияние и на биохимические процессы в цитоплазме нейронов. Именно этими метаботропными эффектами и обусловлено необычно медленное действие таких медиаторов и их длительное, модулирующее влияние на функции нервных клеток. Поэтому такие нейромедиаторы часто вовлечены не в передачу быстрых сигналов для восприятия, движения, речи, а в оркестровку сложных состояний нервной системы – эмоций, настроений, мотиваций. Иллюстрацией этому тезису может служить недавняя статья Г. и его сотрудников в «Science», показывающая, что дофамин и DARPP-52 участвуют в регуляции полового поведения у крыс.

Синаптическая передача особенно важна для речи, движения и сенсорного восприятия. Работа Г. позволила лучше понять механизм действия многих известных лекарств и разработать новые. Узнав о присуждении ему Нобелевской премии, Г. пошутил: «Мы работали столько лет безо всякой конкуренции, потому что нас считали не совсем нормальными». Но зато вполне серьезно он передал свою часть премии в университетский фонд для поощрения женщин, работающих в биомедицине.

Источники информации:

1. Елдышев Ю.Н., Сидорова Е.В. Нобелевские лауреаты – 2000. Экологи я и жизнь, №5, 2000.
2. Нобелевская премия в области физиологии и медицины – 2000. Газета «Аптека», №42, 2000.
3. Анохин К.В. Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2000 год. Журнал «Природа», №1, 2001.
4. Пресс-релиз «Фонда Нобеля».

См. также:

1. Галактионов С. Биологически активные. «Молодая гвардия», серия «Эврика»,1988.
2. Иваницкий Г. Достаточно ли разумен Гомо сапиенс. НиТ, 2000.
3. Джон Эклс (биография нобелевского лауреата). НиТ, 2001.
4. Карпенко Ю.П. Эффект Махариши: медитация и процесс смерти. НиТ, 2002.

Дата публикации:

26 ноября 2003 года